مروری بر هایپرپرولاکتینمی1

زمینه و هدف
 
هایپرپرولاکتینمی به‌عنوان افزایش میزان پرولاکتین سرم خون تعریف می‌شود. میزان نرمال پرولاکتین در زنان در محدوده mU/L 800-200 می‌باشد. افزایش ثابت سطح پرولاکتین در صورتی که بیشتر از mU/L1000 نیاز به بررسی بیشتری دارد. افزایش سطح پرولاکتین بیشتر در زنان دیده می‌شود، در 1% جمعیت زنان دیده می‌شود. آدنوم‌های ترشح کننده پرولاکتین 50% آدنوم‌های هیپوفیز در اتوپسی می‌باشند. شیوع سنی آدنوم‌های هیپوفیز از سن 86-2 سال می‌باشد بیشترین شیوع در دهه ششم است.60% آدنوم‌ها هیپوفیز را پرولاکتینوما تشکیل می‌دهد. در 10% جمعیت عادی جامعه ممکن است در گرافی جمجمه شواهدی شبیه آدنوم هیپوفیز دیده شود.1
پاتوفیزیولوژی
پرولاکتین در گروه پستانداران هورمونی است که از 199 اسید آمینه تشکیل شده است. ساختمان پرولاکتین 40% شبیه هورمون رشد و هورمون لاکتوژن جفتی می‌باشد. پرولاکتین توسط ژنی که روی کروموزوم شماره شش کدگذاری می‌شود. پرولاکتین در داخل غده هیپوفیز تولید می‌شود و توسط سلول‌های لاکتوتروف به داخل هیپوفیز قدامی ترشح می‌شود. دوپامین موجود در هیپوتالاموس به صورت مداوم ترشح پرولاکتین را از هیپوفیز قدامی مهار می‌کند بنابراین هایپرپرولاکتینمی به علت مهار ترشح دوپامین و یا شرایطی که مانعی بر سر راه رسیدن دوپامین از هیپوتالاموس به هیپوفیز باشد ایجاد می‌شود.2 هورمون‌های TRH، وازوپرسین، گاما آمینوبوتیریک اسیـد، β اندورفین، VIP، EGF، آنژیوتانسین II و احتمالاً GnRH ترشح پرولاکتین را بیشتـر می‌کند. تحریک ترشح دوپامین از هیپوتالاموس تحت تأثیـر استرس، تحریک عاطفی و داروها افزایش می‌یابد.3

علل هایپرپرولاکتینمی
بعضی شرایط فیزیولوژیک مثل حاملگی، شیردهی، استرس و در طی خواب سطح پرولاکتین افزایش می‌یابد. در مناطق خارج از هیپوفیز مثل فولیکول‌های مو، بافت چربی و سلول‌های ایمنی نیز پرولاکتین ترشح می‌شود. پرولاکتین به عنوان یک هورمون، فاکتور رشد، نوروترانسمیتر یا تنظیم کننده سیستم ایمنی نیز عمل می‌کنـد. داروهایی مثل هالوپریدول، فنوتیازین‌ها، متیل دوپا، استروژن، ضدافسردگی‌ها، رزرپین، متوکلوپرامیـد به دلیل مهار دوپامین سبب هایپرپرولاکتینمی می‌شونـد. یکی دیگر از علل هایپرپرولاکتینمی، افزایش TRH است، بنابراین در هیپوتیروئیدی که TRH افزایش می‌یابد، سطح پرولاکتین در جریان خون رو به ازدیاد است. در موارد سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، هایپرپرولاکتینمی به‌صورت خفیف دیده می‌شـود. در بیماران مزمن کلیه به دلیل کاهش فیلتراسیون کلیوی، هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود. تروما و ضایعات نئوپلاستیک که منشاء قفسه صدری یا نخاع دارند به‌دلیل تحریک اعصاب حسی سبب هایپرپرولاکتینمی می‌شود. همزمان با لوپـوس اریتمـاتوز سیستمیک، آرتریت روماتوئید، سلیاک و اسکلروز سیستمیک هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود.4 بیشترین علت اولیه هایپرپرولاکتینمی، پرولاکتینومای هیپوفیز و هایپرپرولاکتینمی ایدیوپاتیک است. پرولاکتینوما به دو دسته میکروآدنوما و ماکروآدنوما تقسیم میشود. میکروآدنوما، آدنومای کمتر از mm10 است و ماکروآدنوما، آدنومای بیشتر از mm10 است. در ایمونواسی بررسی پرولاکتین، 25% موارد ماکروپرولاکتینمی وجود دارد که وجود ماکروپرولاکتینمی مشکل تشخیصی در بررسی هایپرپرولاکتینمی به‌وجود می‌آورد.5
نشانه‌های بالینی
نشانه‌های بالینی هایپرپرولاکتینمی به دو علت است: 1- نشانه‌های بالینی ناشی از افزایش پرولاکتین در خون 2- اثر فشاری توده پرولاکتینوما. افزایش پرولاکتین در خون سبب ایجاد آمنوره، گالاکتوره، فقدان موهای جنسی، هیپوگنادیسم، ژنیکوماستی (اغلب در مردان) و ناتوانی جنسی و اختلال اسپرماتوژنز در مردان می‌شـود. افزایش پرولاکتین خون سبب مهار شدن GnRH می‌شـود، به‌دلیل کاهش GnRH، هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک به‌وجود می‌آیـد. 40-10 درصد زنان مبتلا به هایپرپرولاکتینمی دچار آمنوره هستنـد. در 15% موارد آمنوره ثانویـه و 2% موارد الیگومنوره هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود. در 75% موارد آمنوره و گالاکتوره، هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود. در 30% موارد هایپرپرولاکتینمی، گالاکتوره دیده می‌شـود. در مردان گالاکتوره کمتر از زنان شایـع است. علایم بالینی مربوط به اثرات افزایش سایز توده پرولاکتینوما شامل، اختلال بینایی، سردرد، سرگیجه و تهوع و استفراغ می‌باشد. ماکروپرولاکتینوما در موارد پرولاکتین بیشتر از µg/L200 دیده می‌شود. علایم آن شامل سردرد و علایم ناشی از تحت فشار قرار گرفتن اعصاب مغزی و اختلال بینایی می‌باشد. در 45% موارد ماکروپرولاکتینوما، پان هیپوپیتوئیتاریسم دیده می‌شـود. انتشار آدنوم به بالای کیاسمای اپتیک، سبب فشردن کیاسمای اپتیک و همی آنوپی بای تمپودال و کاهش بینایی می‌شود. در 35% ماکروپرولاکتینوما، اختلال بینایی به‌صورت اختلال میـدان دید وجود دارد. به دلیل شیوع بیشتر ماکروپرولاکتینوما در مردان و تشخیص دیرتر بیماری در آن‌ها، تظاهرات بیماری در مردان به‌دلیل اثر فشاری توده پرولاکتینوما می‌باشد. همچنین کاهش میل جنسی و اختلال در اسپرماتوژنز نیز دیده می‌شـود و کاهش تراشیدن ریش به دلیل کاهش میزان رشد موهای جنسی گزارش می‌شود. هایپرپرولاکتینمی در سنین نوجوانی و در بچـه‌ها نادر است. در یک بررسی Case- series آدنـوم‌های هیپوفیـز در سنیـن 18-0 سال، 35 بیمار تشخیص داده شده در سنین 18-7 سال بودنـد.17 پرولاکتینوما، سه مورد سوماتو تریپتوما و 15 مورد کوشینگ دیده شد. میکروآدنوما بیشتر در سنین کودکی شایع است، در سنین نوجوانی بیشتر ماکروآدنوما دیده می‌شـود.6 در گروه نوجوانان، اختلالات قاعدگی، قد کوتاه، استئوپنی و اختلالات روانی دیده می‌شـود.
بررسی آزمایشگاهی هایپرپرولاکتینمی
اندازه‌گیری پرولاکتین در اوایل صبح و در حال ناشتایی صورت می‌گیرد. پس از تحریک پستان، نزدیکی جنسی، ورزش و استرس و انجام معاینه ژنیکولوژیک نباید تست آزمایشگاهی انجام شـود. اگر میزان پرولاکتین کمتر از mU/L1000 باشد اندازه‌گیری پرولاکتین باید مجدداً تکرار شود. انجام تست حاملگی در تمام موارد گالاکتوره به همراه آمنوره لازم است. اندازه‌گیری FSH, LH و سونوگرافی تخمدان‌ها در موارد شک به PCOD لازم است. اندازه‌گیری TSH جهت بررسی هیپوتیروئیدی باید انجام شود. اگر میزان پرولاکتین بیشتر از mU/L1000 باشد، گرافی از هیپوفیز جهت بررسی هیپوفیز انجام می‌شود. علایم موجود در گرافی هیپوفیز شامل بزرگ شدن خود هیپوفیز، دمینرالیزاسیون و فرورفتگی غیر متقارن نشان دهنده ماکرو پرولاکتینوما می‌باشد.7 امروز به جای انجام گرافی ساده جمجمه از CT اسکن یا MRI استفاده می‌کنیم در ضمن انجام MRI بهتر از CT اسکن است، MRI با استفاده از گادولینیوم در تشخیص ضایعات هیپوفیز بسیـار حساس است.
در بعضی موارد، هایپرپرولاکتینمی بدون علایم کلینیکی دیده می‌شود که در این موارد هایپرپرولاکتینمی ممکن است به دلیل وجود ماکروپرولاکتین باشد در این صورت پس از مصرف پلی‌اتیلن گلیکول تست اندازه‌گیری پرولاکتین، مجدداً تکرار می‌شود. در موارد هایپرپرولاکتینمی جهت رد کردن آکرومگالی اندازه‌گیری IGF- I توصیه می‌شود. بعضی موارد آدنوم هیپوفیزی بزرگ در MRI دیده می‌شود اما افزایش اندکی در پرولاکتین سرم وجود دارد. مورد فوق به دو علت اتفاق می‌افتد یکی این‌که ماکرو آدنومای غیر عملکردی با انتشار به بالای کیاسمای اپتیک و فشردن ساقه کیاسمای اپتیک اتفاق می‌افتد و دیگری این‌که اثر hook effect در سنجش سطح پرولاکتین دیده می‌شود. گاهی در ایمونواسی پرولاکتین به دلیل کمبود سطح آنتی‌بادی ضد پرولاکتین میزان پرولاکتین کمتر از سطح موجود، برآورد می‌شد و این مشکل پس از افزودن آنتی‌بادی بیشتر به سرم و اندازه‌گیری مجدد سطح پرولاکتین حل می‌شود. افتراق بین دو شکل فوق بسیار مهم است زیرا آدنومای غیرعملکردی هیپوفیز با درمان جراحی برطرف می‌شود اما هایپرپرولاکتینمی با درمان دارویی برطرف می‌شود.8
درمان هایپرپرولاکتینمی
هدف از درمان عبارت است از:
1-    رساندن پرولاکتین سرم به حد نرمال و کاهش علایم ناشی از افزایش پرولاکتین سرم مثل قاعدگی‌های نامرتب، نازایی و اختلالات جنسی.
2-    کاهش سایز تومور و اصلاح میدان دید
3-    برگرداندن عملکرد هیپوفیز به سطح نرمال
4-    بهتر کردن کیفیت زندگی
اندیکاسیون های درمان عبارتند از:
1-    تمام موارد ماکروپرولاکتینما
2-    بیماران با علایم سردرد ،میدان دید قاعدگی نامرتب و نازایی
3-    بیماران با علائم کمبود استروژن و استئوپنی
بعضی بیماران لازم است توسط چند متخصص شامل اورولوژیست، نورولوژیست، روانپزشک، اندوکرینولوژیست و متخصص ژنیکولوژی ویزیت شوند.9
سه نوع درمان در هایپرپرولاکتینمی مد نظر است که شامل 1- درمان طبی 2- درمان جراحی 3- رادیوتراپی.

درمان طبی
بهترین گزینه درمانی در هایپرپرولاکتینمی شامل ماکرو و میکروآدنوما، آگونیست‌های دوپامین هستند. این داروها در مهار پرولاکتین و کاهش سایز تومور بسیار موثر هستند و همچنین سبب تحلیل تومور و بازگشت پرولاکتین به سطح نرمال در 90-80 درصد موارد می‌شوند.11و10 شایع‌ترین داروهای آگونیست دوپامین که از نوع ارگوت می‌باشند شامل بروموکریپتین و کابرگولین است. از نوع آگونیست‌های غیر ارگوت می‌توان کیناگولید را نام برد. استفاده از بروموکریپتین سابقه 35 ساله دارد. بروموکریپتین نیمه عمر کوتاه دارد و دوز کاربردی آن mg5/2-15 است به صورت سه بار در روز به کار می‌رود.12 طول مدت درمان با آگونیست‌های دوپامین به طور کامل مشخص نشده است. یک متاآنالیز که در سال 2009 انجام شده نشان داده که پس از قطع درمان میزان پرولاکتین دوباره به سطح قبلی بازگشت می‌کند بنابراین در مورد میکروآدنوم حداقل مدت درمان دو سال می‌باشد.13 عوارض نامطلوب آگونیست‌های دوپامین عبارت است از: تهوع، استفراغ، دردهای کرامپی شکم، سرگیجه، سردرد، هیپوتانسیون وضعیتی، خستگی، احتناق بینی. فیبروز خلف صفاتی و پری‌کاردیال نیز از عوارض شدید است. نیمه عمر کابرگولین طولانی‌تر از برموکریپتین است و به صورت دوز هفتگی استفاده می‌شود. بنابراین راحت‌تر از بروموکریپتین تحمل می شود. عوارض کابرگولین کمتر از بروموکریپتین است و شایع‌ترین عارضه آن سردرد است. کابرگولین از جمله آگونیست رسپتور D2 دوپامین است با دوز شروع mg5/0-25/0 دو بار در هفته استفاده می‌شود. در بیماران مقاوم به سایر آگونیست‌های دوپامین، کابرگولین موثر خواهد بود.14 مطالعات اخیر نشان داده‌اند که پس از قطع درمان دارویی در کابرگولین نسبت به بروموکریپتین، سطح پرولاکتین بیشتر در محدوده نرمال باقی می‌ماند، البته جهت اثبات این موضوع به مطالعات بیشتری لازم است. در موارد هایپرپرولاکتینمی ناشی از درمان با داروهای آنتی‌سایکوتیک استفاده از آگونیست‌های دوپامین لازم نیست. اگر بیمار دچار آمنوره باشد و یا این‌که دچار کاهش دانسیته استخوان شده، لازم است هورمون‌تراپی انجام شود. درمان جایگزین دارویی مثل پردنیزولون، تیروکسین، استروژن و یا تستوسترون در موارد نادری مثل هیپوفیزیت لنفوسیتیک لازم است.16و15
درمان جراحی
در بعضی بیماران دچار هایپرپرولاکتینمی با درمان طبی، نتیجه مناسب حاصل نمی‌شود و انجام عمل جراحی لازم است. عدم پاسخ به درمان طبی ممکن است به دلیل عدم تحمل به آگونیست دوپامین باشد و یا این‌که مقاومت به اثرات آگونیست دوپامین وجود داشته باشد. میزان موفقیت جراحی به روش ترانس اسفنوئیدال بین میکرو وماکروآدنوم متفاوت است. موفقیت عمر جراحی به تجربه جراح بستگی دارد. در موارد میکروآدنوم، انجام جراحی در 90-85 درصد موارد میزان پرولاکتین را به حد نرمال می‌رساند. در موارد ماکروآدنوم میزان بهبود پس از عمل، متفاوت است و میزان موفقیت بین 80-18% می‌باشد. در مواردی که ماکروآدنوم بزرگ باشد به منطقه بالای کیاسمای اپتیک انتشار پیدا کرده باشد انجام جراحی ترانس اسفنوئیدال به تنهایی کافی نیست. هرچند که پرولاکتینوما بدخیم نیستند اما تشخیص حاشیه بین بافت تومورال و بافت طبیعی هیپوفیز بیمار مشکل است. به دلیل مشکل مذکور جراحی کامل تومور ممکن است منجر به پان هیپوپیتوئیتاریسم شود، که نیاز به درمان هورمونی طولانی‌مدت دارد. در مقایسه ماکرو و میکروآدنوم، هیپوپیتوئیتاریسم بیشتر در موارد جراحی ماکروآدنوم به‌وجود می‌آید.17 سایر عوارض ناخواسته جراحی مننژیت، نشت مایع مغزی نخاعی و دیابت بی‌مزه می‌باشد. جراحی نخستین قدم درمان در موارد کرانیوفارنژیوما یا ماکروآدنوم، سطح پرولاکتین بالای mU/L3000 می‌باشد. همچنین جراحی به عنوان قدم اول در ضایعات کیستیک هیپوفیز ناشی از بقایای کیسه را تکه می‌باشد.18

رادیوتراپی
با انجام رادیوتراپی هیپوفیز، پاسخ به درمان بسیار آهسته است و سال‌ها طول می‌کشد که پرولاکتین به حد نرمال برسد. عوارض رادیوتراپی هیپوفیز شامل پان هیپوپیتوئیتاریسم، نوروپاتی اپتیک، تشنج، آسیب به بافت نرمال مغز و رشد سایر تومورهای مغزی می‌باشد. با انجام تکنیک بهتر رادیوتراپی مثل تکنیک استئوتاکتیک رادیو سرجری با چاقوی گاما، عوارض کمتر شده است. در مورد عوارض طولانی‌مدت این تکنیک اطلاعات کافی در دسترس نیست.20و19

حاملگی و قرص‌های جلوگیری از حاملگی
بیماران دچار هایپرپرولاکتینمی و آدنومای لاکتوتروف به علت افزایش پرولاکتین خون و اثر مهاری روی ترشح GnRH، حاملگی در آن‌ها با تاخیر صورت می‌گیرد و یا این‌که ممکن است از نازایی رنج ببرند. در مورد همراهی حاملگی با پرولاکتینوما دو مسئله مطرح است، یکی اثرات حاملگی بر روی رشد پرولاکتینوما و دیگری تاثیر آگونیست‌های دوپامین بر روی رشد جنین. هیپراستروژنمی ناشی از حاملگی ممکن است سبب رشد سلول‌های لاکتوتروف شود. در یک مطالعه 22 زن نرمال غیر حامله با 32 زن حامله نرمال مقایسه شدند، افزایش پیشرونده سایز هیپوفیز با بررسی MRI در طی حاملگی دیده شد. به طوری‌که حجم هیپوفیز در تریمستر سوم بیشتر از دو برابر غیر حامله‌ها بود. پس از زایمان، غده هیپوفیز به سرعت به سایز نرمال بازگشت کرد و شش ماه پس از زایمان کاملاً به اندازه نرمال رسید. بر اساس یک مطالعه بزرگی قابل توجه تومور در 3% موارد میکرو پرولاکتینوما و 32% موارد ماکروپرولاکتینوما دیده شد.21 در مورد تاثیر داروهای آگونیست دوپامین و تاثیر آن برروی رشد جنین، قابل ذکر است که تمام داروهای آگونیست دوپامین از جفت عبور می‌کنند. استفاده از بروموکریپتین در طی سه ماهه اول با هیچ موردی از سقط و افزایش ناهنجاری‌های جنینی و زایمان زودرس همراه نبوده است. در مورد اطمینان خاطر کاربرد کابرگولین، در یک مطالعه 350 بیمار حامله از این داروها استفاده کردند. در این بیماران هیچ موردی از سقط، زایمان زودرس و ناهنجاری‌های مادرزادی دیده نشد. کیناگولید در مواردی که احتمال وقوع حاملگی وجود دارد، نباید استفاده شود. پی‌گیری بیماران میکروآدنوم در طی حاملگی شامل قطع داروی آگونیست دوپامین به محض وقوع حاملگی می‌باشد. تست میدان بینایی و انجام MRI به هنگام بروز علایم ناشی از بزرگ شدن توده مثل سردرد و اختلال بینایی لازم است. در بیماران دچار ماکروآدنوم، برحسب نظر پزشک، درمان دارویی آگونیست دوپامین در طی حاملگی ممکن است قطع شود یا ادامه داده شود. در هر صورت پی‌گیری بیماران با انجام به موقع تست میدان دید باید انجام شود. MRI جهت بررسی بیمارانی که با علایم بزرگی تومور مراجعه می‌کنند، توصیه می‌شود.23 قرص‌های خوراکی جلوگیری از حاملگی سبب رشد پرولاکتینوما نمی‌شود. در بعضی موارد در زنان استفاده کننده از این قرص‌ها، افزایش اندک سطح پرولاکتین سرم دیده می‌شود. استفاده از قرص‌های جلوگیری از حاملگی سبب منظم شدن قاعدگی می‌شود و زنان استفاده کننده از OCP از علایم هایپرپرولاکتینمی که شامل نامنظمی قاعدگی‌ها است، دیرتر آگاه شوند و پس از قطع OCP و وقوع الیگومنوره یا آمنوره متوجه وجود هایپرپرولاکتینمی شوند. زنانی که ازبروموکریپتین یا کابرگولین استفاده می‌کنند می‌توانند با اطمینان از OCP استفاده کنند.   

استئوپنی و هایپرپرولاکتینمی 
هایپرپرولاکتینمی سبب کاهش میزان استروژن سرم می شود. بنابراین بیماران، مستعد استئوپنی به دلیل هیپواستروژنمی می‌باشند. میزان کاهش استخوان بستگی به طول مدت کمبود استروژن و هیپوگنادیسم ناشی از آن دارد. در یک مطالعه مقطعی در 45 بیمار پرولاکتینوما، 22% از بیماران دچار استئوپنی واضح بودند و نسبت به همسالان خود نمره Z کمتری داشتند. زنان تحت درمان هایپرپرولاکتینمی، نیاز به اندازه‌گیری دانسیته استخوان به صورت پریودیک دارند و باید درمان‌های تکمیلی جهت هیپواستروژنمی دریافت کنند. پس از بازگشت پرولاکتین به سطح نرمال در بیماران هایپرپرولاکتینمی، میزان استروژن به سطح نرمال برمی گردد.22

منبع مطلب:http://naigo.ir/article-fa-60.html